Nature | 纪如荣团队报道STING感知疼痛的机理

撰文 | 我的闺蜜老红帽责编 | Qi

固有免疫系统调节因子STING在感应自身来源和外界病原体来源的DNA中起到关键性作用。STING感应到异常DNA信号后，可以启动一型干扰素（IFN-I）信号系统，诱导特定细胞因子分泌，从而促进免疫细胞依赖的病原体和肿瘤细胞的清除【1, 2】。感知疼痛是由一类进化上高度保守的系统所实现的。通过外周伤痛感觉神经元所传递的伤痛信号，同样可以感知病原体和肿瘤细胞这样的宿主损伤，从而激活应激反应和免疫应答，诱发疼痛、瘙痒等感知现象【3-7】。脊椎感觉神经元测序结果显示，这些细胞表达有大量免疫细胞所表达的，参与宿主免疫应答的，可以感知病原体和危险信号的受体。当然，STING与感觉神经元之间的具体关系，仍旧不得而知。
2021年1月13日，来自美国杜克大学的纪如荣研究组在Nature杂志上发表了一篇题为“STING controls nociception via type I interferon signalling in sensory neurons”的研究型文章，发现STING可以通过外周感觉神经元的一型干扰素信号通路感知和调节疼痛。

首先，作者确定STING信号是否可以调节伤痛。作者通过给小鼠进行脊椎内注射STING激动剂的方法，让药物直接作用于脊椎内的包括感觉神经元在内的各类细胞。作者发现，小鼠感应疼痛的阈值明显提高，而运动性能却保持不变。利用类似的方法，作者同样发现，小鼠对于肿瘤所引起的疼痛阈值也有所提高。与此同时，作者还排除了激活成瘾机制等假设。从上述结果看出，STING激动剂可以减弱疼痛感知。
接下来，作者引入了STING信号缺失小鼠。与野生型小鼠相比，这些小鼠对外界的机械和冷热刺激更为敏感。另外，与野生型小鼠相比，STING缺陷小鼠体外培养的感觉神经元组织背根神经节（dorsal root ganglion, DRG），其活化水平更高，但是，神经纤维和神经元密度保持不变。而外周感觉神经元特异性缺失STING的小鼠，与STING全缺陷鼠的表现型比较类似，这说明在感知伤痛方面，是外周感觉神经元中所表达的STING起到决定性作用。
STING的活化，可以促进一系列细胞因子和趋化因子的表达和分泌，其中，最为重要的是一型干扰素家族的IFN-α和IFN-β。作者发现，注射了STING激动剂的小鼠，其血清和DRG中的IFN-α水平明显上升，而在STING缺陷鼠中却没有类似现象。体外培养的DRG中加入STING激动剂，其IFN-α和IFN-β的水平也显著上升。接下来，作者通过一型干扰素报告基因小鼠，感觉神经元特异性缺失一型干扰素信号小鼠等方式，确定STING是特异性影响了DRG中感觉神经元的一型干扰素信号，而不是DRG中其它的细胞类型。
最后，作者研究在灵长类中STING与感觉神经元是否也存在类似的关系。作者采用恒河猴为研究对象，对其脊椎中注射STING激动剂。作者发现，恒河猴同样出现长时程的剂量依赖的疼痛感知迟钝现象，并且，其脑脊液中的IFN-β水平显著上升。另外，作者还发现，灵长类所需要的达到与小鼠类似的降低疼痛感知效果的STING剂量，要远小于小鼠所需剂量。作者还进一步证实，一型干扰素可以显著降低恒河猴和人类DRG感觉神经元的活化程度。这些结果都说明，STING信号通路的活化，可以诱导恒河猴长时程的疼痛感知迟钝，而一型干扰素信号可以有效降低小鼠，恒河猴和人类感觉神经元的活化。
综上所述，作者发现，STING可以通过感觉神经元中的一型干扰素信号通路来影响机体对疼痛的感知。STING和一型干扰素信号缺陷的小鼠对于疼痛刺激更为敏感，其感觉神经元活化也更为剧烈。与之一致的是，在小鼠和恒河猴的脊椎中注射STING激动剂，可以起到明显的疼痛感知迟钝现象，而这一现象是通过一型干扰素信号实现的，即一型干扰素信号可以显著抑制小鼠，恒河猴和人类感觉神经元的活化。作者的这一项工作证实STING-一型干扰素信号轴是机体疼痛感知的关键性调节因素，并且也很可能是治疗和缓解慢性疼痛的靶点之一。

原文链接https://doi.org/10.1038/s41586-020-03151-1

制版人：琪酱

参考文献

1. Ishikawa, H. &Barber, G. N. STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innateimmune signalling. Nature 455, 674–678 (2008).2. Woo, S. R. et al.STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition ofimmunogenic tumors. Immunity 41, 830–842 (2014).3. Julius, D. &Basbaum, A. I. Molecular mechanisms of nociception. Nature 413, 203–210 (2001).4. Donnelly, C. R., Chen,O. & Ji, R. R. How do sensory neurons sense danger signals? TrendsNeurosci. 43, 822–838 (2020).5. Sneddon, L. U.Comparative physiology of nociception and pain. Physiology (Bethesda) 33, 63–73(2018).6. P., Udit, S. & Chiu,I. M. Pain and immunity: implications for host defence. Nat. Rev. Immunol. 19,433–447 (2019).7. Ji, R. R., Chamessian,A. & Zhang, Y. Q. Pain regulation by non-neuronal cells and inflammation.Science 354, 572–577 (2016).